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FORSCHUNG/2155: Nanopartikel - Zwerge mit Durchschlagskraft (GEHIRN&GEIST)


GEHIRN&GEIST Nr. 3/2010
Das Magazin für Psychologie und Hirnforschung

NANOPARTIKEL
Zwerge mit Durchschlagskraft

Von Anna von Mikecz


Vielen Medizinern gilt die Nanotechnik als Schlüsseltechnologie des 21. Jahrhunderts. Doch die winzigen Nanopartikel können offenbar in jedes Gewebe im Körper vorstoßen - auch ins Gehirn. Ein guter Grund, sie genauer unter die Lupe zu nehmen, rät die Biologin Anna von Mikecz von der Universität Düsseldorf.


Nano - noch vor wenigen Jahren war das ein Zauberwort. Schließlich gilt die Nanotechnologie als wegweisend für das 21. Jahrhundert; immer neue Anwendungsmöglichkeiten in der Elektronik, der Medizintechnik oder für den Umweltschutz drängen auf den Markt. Andererseits wächst jedoch die Zahl der Kritiker, die vor den gesundheitlichen Folgen der winzigen Partikel warnen.

Dabei leben wir schon lange mit den Teilchen aus der Zwergenwelt (siehe Kasten: Was bedeutet nano?). Nanopartikel entstehen etwa bei der Verbrennung von Dieselkraftstoff, auch werden sie seit Jahren zu verschiedenen industriellen Zwecken hergestellt: Silizium- und Titandioxidpartikel verbessern die Produkteigenschaften von Lacken, Tonern, Medikamenten und Kosmetika. Der Toxikologe Günter Oberdörster von der University of Rochester (US-Bundesstaat New York) schätzt, dass Nanoteilchen den größten Anteil an Partikeln in unserer Umwelt ausmachen - noch vor Grob- und Feinstaub. Nachdem sich Umweltmediziner lange nur dafür interessierten, welche gesundheitlichen Folgen durch das Einatmen von Feinstäuben (Teilchendurchmesser von bis zu zehn Mikrometern) drohen, hat sich der Fokus neuerdings auf die biomedizinischen Effekte der mehr als 100-fach kleineren Nanopartikel verlagert.

Das entscheidende Kennzeichen von Nanopartikeln ist ihre Winzigkeit: Sie bestehen aus maximal einigen tausend Atomen. Durch simple Variation der Größe lassen sich die Partikeleigenschaften verändern - wobei mitunter überraschende Effekte auftreten. So reflektieren Nanoteilchen aus Gold grünes und orangerotes Licht, Silbernanokügelchen erscheinen dagegen blau! Da die Winzlinge bei entsprechender Anregung starke Lichtsignale ausstrahlen, die in Abhängigkeit zur Partikelgröße über das gesamte Farbspektrum verteilt sind, werden sie in der Medizintechnik als Halbleiter bei bildgebenden Verfahren eingesetzt. Als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomografie können sie zum Beispiel Hirntumoren sichtbar machen.


AUF EINEN BLICK

Segen und Fluch der Nanopartikel

1. Teilchen mit weniger als 100 Nanometer Durchmesser können auf Grund ihrer Winzigkeit die Blut-Hirn-Schranke überwinden und so das Zentralnervensystem erreichen.

2. In Hirnzellen können die Partikel Proteinansammlungen verursachen, die denen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimerdemenz, Morbus Parkinson oder Chorea Huntington ähneln.

3. Die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, lässt sich auch therapeutisch nutzen - etwa um Medikamente oder Gene gezielt ins Gehirn einzuschleusen.



Arznei-Spediteure im Miniformat

Für Mediziner bergen Nanoteilchen viele spannende Möglichkeiten. Die Arbeitsgruppe von Jörg Kreuter von der Goethe-Universität Frankfurt wies 2009 an Mäusen nach, dass sich Nanopartikel als Vehikel eignen, um Medikamente ins Gehirn zu transportieren. Damit ließen sich beispielsweise Wirkstoffe einschleusen, die das Wachstum aggressiver Hirntumoren hemmen. Auch in der Gentherapie, die bislang hauptsächlich auf Viren als DNA-Transporter setzt, könnten sich die kleinen Teilchen bewähren.

Ein wahrer Coup gelang 2009 der Arbeitsgruppe von Michal Stachowiak von der University at Buffalo (US-Bundesstaat New York): Die Forscher konnten mit Nanopartikeln Gene ins Gehirn von Nagern einschleusen. Das Erbgut regte neuronale Stammzellen zur Differenzierung in Nervenzellen an und reaktivierte damit die eigentlich schon abgeschlossene Hirnentwicklung der erwachsenen Tiere. Das scheint ein Tor zu öffnen für die mögliche Heilung vieler neurologischer Erkrankungen wie Alzheimerdemenz, Morbus Parkinson oder auch von Schlaganfällen, bei denen Hirnzellen in großer Zahl verloren gehen.

Als Bakterienkiller sind Nanopartikel ebenfalls bereits erprobt worden. Die Gruppe um Yi-Yan Yang vom Institute of Bioengineering and Nanotechnology in Singapur bekämpfte damit erfolgreich den Keim Staphylococcus aureus bei Kaninchen, woraufhin deren Hirnhautentzündung verschwand. In all diesen Ansätzen machen sich die Wissenschaftler eine besondere Eigenschaft der kleinen Teilchen zu Nutze: Nanopartikel überwinden die Blut-Hirn-Schranke (siehe auch G&G 3/2006, S. 42). Dies erweist sich allerdings als zweischneidiges Schwert.

Auf Grund ihres geringen Durchmessers können Nanopartikel aus der Umwelt durch Zellmembranen in das Körperinnere schlüpfen, wie Günter Oberdörster und seine Kollegen 2004 nachwiesen. Die Forscher hatten Ratten Nanopartikel einatmen lassen, die das schwere Kohlenstoffisotop C-13 enthielten. So konnten sie den Weg der Teilchen durch den Körper massenspektroskopisch verfolgen. Tatsächlich gelangten viele über die Lunge in den Blutkreislauf. Das Gehirn erreichten die Nanopartikel zudem auch noch über eine zweite Pforte: die Riechnerven.

Bislang ist ungeklärt, ob eine derartige Aufnahme von Nanoteilchen eine Gefahr für die Gesundheit darstellt. Wir atmen jedoch täglich beträchtliche Mengen dieser Partikel ein, und gerade diejenigen unter ihnen, die bei der Verbrennung von Dieseltreibstoffen entstehen, haben sich in Experimenten mit Zellkulturen als besonders toxisch für Nervenzellen erwiesen: Forscher des National Institute of Environmental Health Sciences in Research Triangle Park (US-Bundesstaat North Carolina) entdeckten 2004, dass Mikroglia, also die Immunzellen des Gehirns (siehe G&G 5/2009, S. 54), unter Einfluss von Nanoteilchen vermehrt Sauerstoff radikale freisetzen. Diese äußerst aggressiven Stoffe zerstören wiederum Neurone.

Mittlerweile bezweifelt niemand mehr, dass die Luftverschmutzung vor allem in den Megastädten der Erde gesundheitsschädlich ist. Während Mediziner ihr Augenmerk dabei bislang hauptsächlich auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen richteten, mehren sich nun die Hinweise, dass Feinstäube aus Industrie und Verkehr auch das Gehirn beeinträchtigen.

Wichtige Erkenntnisse hierzu stammen aus der von fast 20 Millionen Menschen bevölkerten Metropolregion von Mexiko-Stadt, die in einem 2000 Quadratkilometer großen Kessel liegt, 30 industrielle Betriebe beherbergt und in der etwa vier Millionen Kraftfahrzeuge fahren. Nach Berechnungen der Forschergruppe von Ricardo Torres-Jardón von der Universidad Nacional Autónoma de México werden hier jährlich 2,6 Millionen Tonnen Luftschadstoffe ausgestoßen.


Stadtluft macht dumm

2008 haben Lilian Calderón-Garcidueñas vom mexikanischen Instituto Nacional de Pediatría und ihre Kollegen 55 Kinder aus der mexikanischen Hauptstadt mit sozial ähnlich gestellten Kindern verglichen, die in deutlich saubererer Luft aufwuchsen. Ergebnis: Die Hirnentwicklung der Stadtkinder blieb zurück, in Intelligenztests zeigten sie Schwächen. Um zu überprüfen, was der Smog genau bewirkt, setzten die Forscher um Calderón-Garcidueñas junge Hunde der Stadtluft aus. Tatsächlich tauchten Nanopartikel in Hirnschnitten der Tiere auf. Das Frontalhirn war geschädigt, die Nerven dieser Hirnregion teilweise entzündet.

Die Untersuchung scheint einen klaren Zusammenhang zwischen Luftschadstoffen und einer gestörten Hirnentwicklung aufzuzeigen. Dennoch lässt sich daraus nicht eindeutig ableiten, dass hierfür Nanopartikel verantwortlich sind. Denn bei Stadtluft handelt es sich um ein Gemisch aus den unterschiedlichsten Stoffen und Partikeln. So bestehen die städtischen Feinstäube zu elf Prozent aus Pilzsporen, die ebenfalls Entzündungsreaktionen hervorrufen und Nervenzellen schädigen können.

Ein aussagekräftiges Indiz für die Gefährlichkeit von Nanoteilchen fanden 2006 Forscher um Alison Elder, ebenfalls von der University of Rochester, und Günter Oberdörster. Sie wiesen bei Ratten nach, dass Manganoxidpartikel ins Gehirn gelangen - abermals über den Riechnerv. Manganoxid entsteht beim Schweißen, und Schweißer mit einer Veranlagung zu Morbus Parkinson erkranken besonders früh daran. Erste Symptome treten bei ihnen im Schnitt bereits mit 46 auf - 17 Jahre eher als bei anderen Patienten. Demnach könnten Manganoxidpartikel neurodegenerative Erkrankungen auslösen. Wie die winzigen Nanoteilchen die Funktion von Nervenzellen stören, wissen wir jedoch noch nicht. Degenerative Nervenkrankheiten gelten als zunehmendes medizinisches Problem unserer Gesellschaft. Seit Mitte des 19. Jahrhunderts wächst die mittlere Lebenserwartung um jeweils drei Monate pro Jahr. Erfreulicherweise sind die Menschen gleichzeitig gesünder geworden; dennoch erreichen immer mehr ein Alter, in dem schwere Gesundheitsprobleme erst auftreten - wie die Alzheimerdemenz, die vor einem Jahrhundert noch nahezu unbekannt war. Auf Grund ähnlicher molekularer Mechanismen wird dieses Leiden mit Morbus Parkinson und Chorea Huntington zur Gruppe der »neurodegenerativen Aggregat-Erkrankungen« zusammengefasst (siehe Kasten: Fatale Verklumpungen: »Neurodegenerative Aggregat-Erkrankungen«).

Um den Einfluss von Nanoteilchen auf der artige Krankheiten zu untersuchen, habe ich 2005 zusammen mit meiner Kollegin Min Chen an der Universität Düsseldorf menschliche Epithelzellen Partikeln aus Siliziumdioxid ausgesetzt. Im Gegensatz zu groben und feinen Partikeln erreichen die Siliziumdioxid-Nanoteilchen binnen weniger Stunden die Schaltzentrale der Zelle, den Zellkern. Hier blockieren sie lebenswichtige Funktionen wie das Kopieren des Erbmaterials und das Ablesen der genetischen Information. Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 50 Nanometern verursachen abnormale Proteinansammlungen im Zellkern. Solche Proteineinschlüsse kennt die Wissenschaft sonst nur von neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Nanopartikel scheinen als Kristallisationskeime für die Bildung der fatalen Einschlüsse zu dienen. Nach vier Stunden waren bereits zwei Drittel der Zellen in der Kultur betroffen. Unter dem Mikroskop zeigte sich, dass die Proteinansammlungen aus Eiweißen des Zellkerns sowie aus Bestandteilen der Maschinerie bestand, die normalerweise wie eine Gesundheitspolizei gealterte und beschädigte Proteine abbaut.


Was bedeutet nano?

Die Vorsilbe »nano« (von griechisch nannos = Zwerg) wird in der Physik bei Maßeinheiten wie Nanometer oder Nanosekunden gebraucht. Dabei ist stets der milliardste Teil (10-9) gemeint. In den 1970er Jahren tauchte erstmals der Begriff »Nanotechnologie« auf. Hierunter fallen alle Aspekte der Herstellung und Nutzung von Strukturen und Partikeln mit einem Durchmesser von 1 bis 100 Nanometern. Diese Partikel sind so klein, dass man hochempfindliche Elektronenmikroskope benötigt, um sie für das menschliche Auge sichtbar zu machen.

Nanomaterialien entstehen zum einen bei natürlichen Prozessen wie Vulkanausbrüchen und Waldbränden. Eine zunehmende Bedeutung für die Verbreitung von Nanopartikeln in unserer Umwelt hat jedoch seit Beginn des Industriezeitalters die vom Menschen verursachte Verbrennung von Holz und fossilen Brennstoffen sowie neuerdings die gezielte Herstellung von Nanomaterialien für technische Anwendungen.



Gestörte Fortpflanzung

Gleichzeitig beeinträchtigen Siliziumdioxid-Nanopartikel das Zellwachstum. Die Zellen gehen in ein inaktives Ruhestadium über, das als zelluläre Alterung bekannt ist. Die Partikel beeinflussen jedoch nicht nur das Wachstum von Zellen in der Kultur, sondern auch die Fortpflanzung einfacher Organismen: Füttert man Fadenwürmer der häufig in der Forschung eingesetzten Art Caenorhabditis elegans mit Siliziumdioxidpartikeln, produzieren die Tiere weniger Nachkommen, da die nervöse Versorgung der Muskeln ihrer Fortpflanzungsorgane gestört ist und sie keine Eier mehr ablegen können. Ob und wie Nanopartikel die neuronale Übertragung von Signalen behindern, ist bislang ebenfalls noch ungeklärt und erfordert genauere Untersuchungen.

Erstaunlich bleibt jedoch, wie exakt die durch Siliziumdioxid ausgelösten Proteineinschlüsse im Zellkern die molekularen Vorgänge bei neurodegenerativen Aggregat-Krankheiten widerspiegeln. Bei vielen dieser Erkrankungen treten unlösliche Proteineinschlüsse auf. So klumpt sich bei der Chorea Huntington das Protein Huntingtin zu Fibrillen zusammen. Auch Siliziumdioxid- und andere Nanoteilchen führen im Laborversuch zur Ausbildung solcher Fibrillen. Wir vermuten daher, dass Nanopartikel das Risiko für die Fibrillenbildung und damit für die Entstehung neurodegenerativer Aggregat-Erkrankungen erhöhen. Nicht nur Siliziumdioxid-, auch andere Arten von Nanopartikeln wie etwa aus Titandioxid oder Industrieruß scheinen abnormale Proteinansammlungen im Zellkern auszulösen. Größere Partikel über 200 Nanometer werden zwar ebenfalls in die Zelle aufgenommen, sie gelangen jedoch nicht in den Zellkern und bewirken dort auch keine Veränderungen. Demnach sind die speziellen Charakteristika der Teilchen - insbesondere das Verhältnis von Größe zu Oberfläche - wohl entscheidend für ihre schädliche Wirkung. Diese Ultrafein-Hypothese, nach der Partikel zwischen 1 und 100 Nanometern toxischer wirken als grobe Stäube, vertritt der Umweltmediziner Günter Oberdörster seit den 1990er Jahren.

Nanomaterialien werden in den nächsten Jahrzehnten womöglich die Informationstechnologie und die Biomedizin revolutionieren. Dennoch wissen wir sehr wenig über potenzielle Risiken. Sicher ist, dass Nanopartikel auf Grund ihrer geringen Größe nahezu alle Organe und Gewebe des Körpers erreichen - auch das Gehirn. Wir sollten Ergebnisse aus Experimenten mit Zellkulturen und Versuchstieren zwar nicht überinterpretieren, die neue Fachdisziplin der Nanotoxikologie kann jedoch dazu beitragen, mögliche Gefahren für die menschliche Gesundheit zu erkennen. Die Forschungen auf diesem Gebiet werden sich sowohl ökologisch als auch ökonomisch rentieren.


Fatale Verklumpungen: »Neurodegenerative Aggregat-Erkrankungen«

Alzheimerdemenz, Morbus Parkinson und Chorea Huntington sind durch den fortschreitenden Verlust der Struktur und Funktion von Nervenzellen und deren letztlichem Absterben gekennzeichnet. Auf molekularer Ebene weisen sie erstaunliche Übereinstimmungen auf, da bei allen eine Aggregation stattfindet - eine abnormale Aneinanderlagerung von Proteinen. Bei Alzheimer handelt es sich um die Anhäufung extrazellulärer Plaques des Proteins Amyloid-beta sowie intrazellulärer Knäuel des Tau-Proteins (siehe G&G, 7-8/2005, S. 18), bei Parkinson bilden sich im Zellinneren Eiweißeinschlüsse (siehe G&G 9/2005, S. 20), und bei Huntington lagern sich im Zytoplasma und im Zellkern mutierte Formen des Proteins Huntingtin zusammen (siehe G&G 11/2005, S. 34).


Anna von Mikecz ist Biologin und Professorin am Institut für umweltmedizinische Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.


Bildunterschriften der im Schattenblick nicht veröffentlichten Abbildungen der Originalpublikation:

Bildunterschrift 1
Ungebetene Gäste
Nanoteilchen dringen in menschliche Lungenepithelzellen ein. Mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert, lassen sich unter dem Mikroskop Zellskelett (grün) und Partikel (rot) leicht voneinander unterscheiden.

Bildunterschrift 2
Mief über Mexiko
Abgase aus Verkehr, Industrie und Haushalten belasten vielerorts die Luft - wie hier über der mexikanischen Hauptstadt.

Bildunterschrift 3
Klein, aber unfein
Nanopartikel aus Siliziumdioxid wirken im Elektronenmikroskop eher unscheinbar. Gelangen sie jedoch in die Kerne menschlicher Zellen, können sie hier lebenswichtige Funktionen blockieren.

Bildunterschrift 4
Gehirngewebe eines Demenzpatienten
Charakteristisch für die Alzeimerkrankheit sind sogenannte Amyloid-Plaques, die sich außerhalb der Hirnzellen bilden.


© 2010 Anna von Mikecz, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, Heidelberg


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Quelle:
GEHIRN&GEIST Nr. 3/2010, Seite 58-62
Herausgeber: Dr. habil. Reinhard Breuer
Redaktion und Verlag:
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veröffentlicht im Schattenblick zum 11. März 2010